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Die Pharmakokinetik von Bambuterol bei gesunden Probanden Ziele Zur Untersuchung der Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit des Prodrugs Bambuterol und seine Bronchodilatator Einheit Terbutalin bei gesunden Probanden. Methoden Acht gesunde Probanden (vier Frauen) erhielten intravenöse Dosen von Bambuterol und Terbutalin. Ein drittes Mal, sie, plus weitere vier Themen, Einnahme oraler Bambuterol als Einzeldosis von wiederholten Dosen gefolgt einmal täglich für 7 Tage. Die Plasma-Konzentrationen und Urinausscheidung von Bambuterol und Terbutalin wurden gemessen. Ergebnisse Nach intravenöser Verabreichung der renalen Clearance von Bambuterol und Terbutalin waren ähnlich (etwa 140 ml min 60% bei wiederholter oraler Verabreichung. Es ist praktisch ursprünglichen Aktivität innerhalb von 48 Stunden nach der letzten Dosis wieder. Schlussfolgerungen Die Plasmakonzentration von Terbutalin schwankte wenig bei wiederholter oraler Verabreichung (mittlere Spitzen: Trog Verhältnis 1,9), als Ergebnis einer längeren Absorption von Bambuterol und langsame Bildung von Terbutalin. So machen die pharmakokinetischen Eigenschaften von Bambuterol geeignet, um es für die orale einmal tägliche Dosierung. Stichwort: Bambuterol, Terbutalin, Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, Plasma-Cholinesterase Einführung Terbutalin ist ein Bambuterol ist seine bisdimethylcarbamate Prodrug (Abbildung 1). Bambuterol selbst ist frei von Sympathomimetika Aktivität [1]. Terbutalin aus Bambuterol durch Hydrolyse gebildet überwiegend katalysiert durch Plasma-Cholinesterase (PCHE, EC 3.1.1.8) [2. 3] und wahrscheinlich von CYP-450-Enzyme [4]. Die Wege beinhalten mehrere Zwischen Metaboliten [4. 5], von denen keine pharmakologische Aktivität besitzt. Strukturformeln von Terbutalin und Bambuterol Die orale Verabreichung von Bambuterol bei Patienten mit Asthma verlängert die Bronchodilatator Wirkung von Terbutalin erzeugt, wodurch eine einmal tägliche Dosierung ausreichend zu machen [6. 7]. Die klinische Wirksamkeit von einmal täglich Bambuterol erscheint der von zweimal täglich mit verzögerter Freisetzung Terbutalin [8] äquivalent. Der Zweck der vorliegenden Studie war es, das Schicksal von Bambuterol intravenös und oral in gesunden Probanden gegeben, um zu untersuchen, die Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit von Bambuterol und seinen Metaboliten terbutaline zu bewerten. Methoden Studiendesign Diese offene Studie wurde von der lokalen Ethikkommission und durchgeführt in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki genehmigt. Die Probanden wurden mündlich umfassend informiert und über die Art und die Ziele der Verfahren schriftlich zu melden. Eine schriftliche Einverständniserklärung wurde vor dem Eintritt gegeben. Acht gesunde Probanden (vier Frauen) erhielten Einzeldosen von Bambuterol und Terbutalin intravenös in zufälliger Reihenfolge. Bei einer anderen Gelegenheit, diese Themen (Referenzgruppe), plus weitere vier gesunden Probanden (zwei Frauen) erhielten Einzel - und Mehrfachdosen von Bambuterol oral. Weitere Themen wurden aufgenommen, um weitere Informationen über die klinische Anwendung von Bambuterol gewinnen. Fächer Mittlere Alter der 12 Teilnehmer betrug 36 (23, die ein Verhältnis von 84 hatten [10]. Behandlungen Die Frauen durften die Pille zu verwenden, aber andere Medikamente wurden ausgeschlossen. Die Studie Medikamente wurden am Abend nach einer Mahlzeit verabreicht, danach keine Nahrung für mindestens 2 h erlaubt war. Isotonische wässrige Lösungen von Bambuterol Hydrochlorid oder Terbutalinsulfat wurden als 5 min Infusionen in eine Armvene gegeben. Zieldosen betrugen 30,0 und 7,00 1 von Terbutalin). Oral wurde Bambuterol Hydrochlorid als eine wässrige Lösung in einer Dosis von 270 1) verabreicht. Nach der ersten Dosis gab es einen mindestens 7 Tage arzneimittelfreien Intervall, dann wurde die gleiche Dosis einmal täglich für weitere 7 Tage. Sampling Zeitplan Venöses Blut (10 ml) wurde aus einem Verweilkatheter und Plasma für die Messung von Bambuterol und Terbutalin bis zu 48 h nach der i. v. erhalten gezeichnet Verwaltung und der erste orale Dosis und bis zu 72 Stunden nach der letzten oralen Dosis. Nach i. v. Dosierung betrug Abtastung während 1,5 h häufigem (0, 5, 15, 30, 60, 75, 90 min) dann nacheinander spärlicher (2, 2.5, 3, 4 h.). Nach den oralen Dosen wurden Proben entnommen stündlich bis zu 4 h, dann weniger häufig. Das Blut wurde gesammelt in Natrium-heparinisiert Venoject C. Alle Urin wurde in aufeinanderfolgenden Becken bis 72 Stunden nach Beginn der Infusionen und nach der oralen Einzeldosis (0 Kategorie C. Nach dem Beginn der ersten Infusion von Bambuterol wurde PCHE-Aktivität in 1 ml Blutproben gemessen, häufig bis zu 2 h, dann weniger häufig. Nach der ersten oralen Dosis wurde auch bei 48 h und bei 2 Wochen nach der letzten oralen Dosis bei 0, 1 und 24 h, PCHE-Aktivität gemessen. Die Proben wurden sofort auf Eis gekühlt und innerhalb von 15 bis 90 Minuten getestet. Bioanalytik Bambuterol wurde durch Gaschromatographie-Massenspektrometrie analysiert, wie zuvor beschrieben [11]. Bei 1 nmol l 1 für Urinproben. Terbutalin wurde durch Verwendung koppelten Säule Hochleistungsflüssigkeitschromatographie mit elektrochemischer Detektion analysiert [12]. Bei 8 nmol l 1 wurden in den Berechnungen (innerhalb des Tages Variation 3,7%) angenommen. Klinische Beurteilungen Alle unerwünschten Ereignisse, die von den Probanden oder beobachtet von den Mitarbeitern dokumentiert wurden berichtet. Blutdruck und Puls radial wurden 2 h nach dem Beginn jeder Infusion und bis zu 24 h nach der oralen Dosierung überwacht werden. Themen ruhte für 5 min Rücken und verzichtet für 30 Minuten vor dem Beurteilung durch das Rauchen. Tremor wurde 24 h nach der ersten und letzten oralen Dosen von Bambuterol beurteilt werden. Kleine vertikale Bewegungen der rechten midfinger Sitzung unterworfen wurden unter Verwendung eines optoelektronischen Positionssensor gemessen wird [13]. Der Abstand von dem Finger während eines 10 s Intervall gereist wurde aufgezeichnet. Baseline-Messungen wurden während eines drogenfreien Intervall gemacht. Symbole und Berechnungen Terbutalin-T = Terbutalin als solche gegeben Terbutalin-B = von der Verabreichung von Bambuterol abgeleitet terbutaline C max. C min = maximalen und minimalen Plasmakonzentrationen jeweils t max = die Zeit, wenn C max aufgetreten AUC = Fläche unter der Kurve der Plasmakonzentration vs. Zeit, berechnet durch die lineare Trapezregel bis zu der Zeit t. d. h. AUC (0, t), wobei t nach der letzten oralen Dosis von 24 h ist. Nach einer Einzeldosis, Extrapolation auf unendliche Zeit als letzte Konzentration geschätzt wurde messbar z geteilt ist der Anschlussrate konstant aus Plasma oder Urinausscheidung Daten berechnet C ss = AUC dividiert durch Dosierungsintervalls (24h) AUMC = Fläche unter dem ersten Moment der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve, berechnet nach Einzeldosen durch die lineare Trapezregel mit Extrapolation auf unendliche Zeit, letztere Teil wird als die letzten messbaren Plasmakonzentration geschätzt wird, zum Zeitpunkt t dauern. multipliziert mit + t z z letzte)> CL = Gesamtplasma-Clearance, als intravenöse Dosis berechnet, dividiert durch die AUC Ae = Menge im Urin ausgeschieden CL R = renale Clearance, in einer definierten Zeit (0, t) dividiert durch AUC (0, t) MRT = mittlere Verweilzeit, berechnet als AUMC / AUC nach der intravenösen Dosierung minus t PIV, wobei t PIV (zentrale Infusionszeit) t 1+ (t 2Dose 2 / (Dosis 1 + Dose 2), T 1 und T 2 die Infusionszeit Mittelpunkte MAT = mittlere Absorptionszeit von Bambuterol MFT = Bildungszeit von Terbutalin bedeuten AUMC / AUC = scheinbare mittlere Verweilzeit von Terbutalin-B: (MFT + MRT TT) nach intravenöser Bambuterol (MAT + MFT + MRT TT) nach oraler Bambuterol wo Index TT steht für Terbutalin-T V ss = Steady-State-Verteilungsvolumen, definiert durch CL MRT t 1/2 = terminale Halbwertszeit, ln 2 / z F = Bioverfügbarkeit, AUC von oral gegeben Bambuterol oder erzeugt terbutaline durch die intravenöse AUC von Bambuterol oder Terbutalin aufgeteilt sind. Die AUC-Werte wurden für die Dosis t Css = die Zeit während eines stationären Zustand korrigiert Dosierungsintervalls bei Plasmakonzentration C ss entspricht. t Css wurde durch Interpolation berechnet MIT = Sperrzeit bedeutet für PCHE Aktivität berechnet analog zur MRT, mit Plasmakonzentration nach dem Grad der Enzymhemmung ersetzt werden, das heißt Wenn die Plasmakonzentrationen unter den zulässigen Werten nach der intravenösen Verabreichung fiel, wurden die Urinausscheidung Raten Plasmakonzentrationen in der Mitte des Erfassungsintervalls durch Dividieren Ausscheidungsrate im Intervall (DAE / dt) durch CL R (0,4h) gelegen umgewandelt. Statistische Überlegungen und Methoden Die Daten werden als arithmetische Mittel und Bereiche angegeben. Durch paired t - Tests, Parameter nach dem ersten oralen Dosis wurden mit denen nach den intravenösen Dosen im Vergleich t in Bezug auf 1/2 für Bambuterol und CL R (04h) für Terbutalin und mit denen nach der letzten oralen Dosis in Bezug auf die AUC von Bambuterol und Terbutalin. Das Modell war multiplicative für AUC und CL R und Additiv für t 1/2. Das Signifikanzniveau betrug 0,05. Ergebnisse Pharmakokinetik nach intravenöser Bambuterol und Terbutalin (Tabelle 1) Die Pharmakokinetik von Bambuterol und erzeugt Terbutalin (B) und Terbutalin (T) nach intravenöser Infusionen von Bambuterol und Terbutalin Der Rückgang der Plasmakonzentrationen von Bambuterol nach intravenöser Gabe erschien zweiphasige (Abbildung 2a) zu sein. Die terminale Phase vorherrschte von etwa 4 h nach dem Beginn der ersten Infusion. CL war schnell (1250 ml min 1). MRT betrug 1,39 h, was etwa 50% des mittleren t 1/2 (2,62 h) war. a) Plasmakonzentration vs Zeit-Kurven von Bambuterol (Dreiecke, gestrichelte Linie) und Terbutalin-B (Kreise, durchgezogene Linie) nach der intravenösen Infusion von Bambuterol (Mittelwert 73,4 nmol kg 1) Melden Sie sich. Ausgefüllte Symbole sind gemessenen Konzentrationen, offene Symbole sind. Es gab keine offensichtliche Beziehung zwischen der Erzeugungsrate von Terbutalin-B und dem CYP2D6 Phänotyp oder hydrolytischen Kapazität der Probanden. Der Rückgang der Plasma Terbutalin-B und - T (2a und b) erschien zweiphasige oder möglicherweise triphasic zu sein. Das Terminal Phase wurde frühestens 12 h nach dem Beginn der ersten Infusion eingegeben. CL von Terbutalin-T war 231 ml min 1) ähnlich war für Bambuterol gesehen, aber Männer und Frauen unterscheiden sich nicht. Die mittlere MRT von Terbutalin-T (8,02 h) betrug etwa 65% seines Durchschnitts t 1/2 (12,5 h). Etwa ein Drittel (36%) der intravenös verabreichten Bambuterol wurde Terbutalin umgewandelt. Die durchschnittliche AUMC / AUC für Terbutalin-B (16,6 h) war doppelt so lang wie MRT von Terbutalin-T, aber die terminale Halbwertszeit waren ähnlich (2a und b). Pharmakokinetik nach oraler Bambuterol (Tabellen 2 und und3 3) Die pharmakokinetischen Parameter von Bambuterol und erzeugt terbutaline nach oraler Gabe von 270 1 Körpergewicht wiederholt. Kursiv Zahlen sind Werte in der Untergruppe auch intravenöse Referenz Dosen (acht. Die pharmakokinetischen Parameter von Bambuterol und erzeugt terbutaline nach einer einzigen oralen Dosis von 270 1 Körpergewicht. Kursiv Zahlen sind Werte in der Untergruppe auch intravenöse Referenzdosen (acht Probanden. Plasmakonzentrationen nach der ersten und letzten Dosis von Bambuterol waren ähnlich (Figuren 3a und b). Die mittlere AUC nach der Einzeldosis und AUC (0,24 h) nach der letzten Dosis von Bambuterol unterschieden sich nicht signifikant (p = 0,837). Die anfängliche Abnahme der Plasmakonzentration ähnelte, dass nach intravenöser Bambuterol beobachtet, aber die die mittlere t 1/2 der Einzeldosis in der Referenzgruppe betrug 12,0 h, also 45-mal länger (P = 0,002) als nach intravenöser Bambuterol. Nach wiederholten Dosen (Abbildung 4) war es 14,7 h. Die mittlere Bioverfügbarkeit einer oralen Einzeldosis von Bambuterol betrug 8,9%. a) Die Plasmakonzentration vs Zeit-Kurven von Bambuterol und Terbutalin-B nach dem ersten oralen Dosis von Bambuterol (0,668 1). Symbole und Linien, wie in 2a. b) Die Plasmakonzentration vs Zeit-Kurven von Bambuterol und Terbutalin-B. Log Harnausscheidung Rate vs Zeit-Kurven von Bambuterol (1). Die Rate wird in der Mitte des Dosierungsintervalls aufgetragen Die Plasmakonzentrationen von Terbutalin-B wurden bei wiederholter Dosierung höher als nach der ersten Dosis von Bambuterol, aber die mittlere AUC (0,24 h) von Terbutalin-B nach der letzten Dosis von Bambuterol nicht signifikant von der mittleren AUC unterschied sich (hochgerechneten auf unendliche Zeit) nach der ersten Dosis (p = 0,108). Die Bioverfügbarkeit von Terbutalin-B aus der Einzeldosis ausgewertet betrug etwa 10%. CL R nach dem ersten oralen Dosis (0 jedoch CL R bis zu 18 h war ähnlich der während der ersten 4 h. T 1/2 von Terbutalin-B (etwa 20 h) war länger nach oraler Verabreichung, als nach intravenöser Infusion von Terbutalin-T. Die mittlere AUMC / AUC für Terbutalin-B nach oraler Verabreichung von Bambuterol 3334 war h. Dies wurde durch die Verwendung von t 1/2 nach wiederholter Verabreichung berechnet, da die Schätzungen der terbutaline t 1/2 waren weniger zuverlässig nach einer Einzeldosis von Bambuterol. Der berechnete Parameter umfasst alle Prozesse von der Absorption von Bambuterol zur Beseitigung von Terbutalin. Es war etwa doppelt so lang wie AUMC / AUC für Terbutalin-B nach der Infusion, was bedeutet, dass der Absorptionsvorgang bzw. der Aufrechterhaltung der Plasmakonzentrationen von Terbutalin einen großen Beitrag gibt. Tatsächlich wurden sie in einem solchen Ausmaß aufrechterhalten, die nur in drei Fächern den Spitze-zu-Durchkonzentrationsverhältnis von Terbutalin tat mehr als 2 (Mittelwert 1,9) bei wiederholter Gabe mit Bambuterol. Plasma-Cholinesterase-Aktivität Es gab eine unmittelbare, fast vollständige Hemmung der Aktivität von PCHE nach jeder der zwei intravenösen Dosen von Bambuterol (Abbildung 5). Jedoch 24 h nach Beginn der Infusion war die Aktivität im Durchschnitt 99,1% des Ausgangswertes (Bereich 88.41.6 h) zurückgeführt. Plasma-Cholinesterase-Aktivität nach intravenöser Gabe von Bambuterol (73,4 nmol kg 1) Die Hemmung war weniger ausgeprägt, aber mehr verlängert nach oraler Bambuterol. Eine Stunde nach der ersten oralen Dosis bedeuten PCHE Aktivität war 59,7 (12.7123.9)%. Die Messungen von 2 Wochen nach der letzten Dosis zeigte eine vollständige Wiederherstellung der PCHE Aktivität. 2-vermittelten systemischen Nebenwirkungen Terbutalin-T Puls um einen Mittelwert von 25 (840% erhöht. Spitzen Tremor Mittlere mit mittleren maximalen Plasmakonzentrationen von Terbutalin korreliert, sondern auf individueller Basis gab es keine gute Korrelation. Diskussion Basal Pharmakokinetik von Terbutalin-T und Bambuterol Die Plasmakonzentration von intravenös gegeben Terbutalin wurde zuvor gezeigt, in einer Multi-exponentiellen Weise zu verringern, was darauf hinweist, dass Terbutalin zu einem großen Teil außerhalb der Plasmakammer verteilt ist. Das Verteilungsvolumen wurde gefunden, Körperwasser (V ss 1) und der terminalen Phase der Beseitigung zu überschreiten wurde etwa 12 h nach Verabreichung der Dosis trat [16]. Die vorliegende Studie bestätigt diese früheren Ergebnisse. Auch Bambuterol, eine lipophile Substanz als Terbutalin [4], würde erwartet, deutlich außerhalb der Plasmakammer zu verteilen. Die zweiphasige Form des Verfalls der Bambuterol im Plasma nach intravenöser Verabreichung und eine V ss so groß wie 1,56 l kg 1 bestätigen diese Prognose. Das Verteilungsvolumen von Bambuterol normalisiert auf das Körpergewicht war größer bei den Frauen, die möglicherweise im Zusammenhang mit einem höheren Anteil an Körperfett. Auf der anderen Seite wurde kein Unterschied zwischen den Geschlechtern in der Verteilungsvolumen der sehr hydrophilen terbutaline gesehen. Die mittlere Verweilzeit nach einer Einzeldosis eines Arzneimittels nur länger als die Halbwertszeit, wenn das Arzneimittel ausschließlich innerhalb des Probenahmekammer [17] verteilt ist. Wenn ein signifikanter Anteil in tiefere Kammern verteilt wird, und wenn die Umverteilung von diesen Fächern die Gesamtrate der Beseitigung begrenzt wird MRT kleiner sein als mit einem Single-Kompartment-Verhalten gesehen [18]. Es kann sein, sogar kürzer als die terminale Halbwertszeit, die mit Bambuterol und Terbutalin in dieser Studie gefunden wurde und die seit dem Gesamtkörperwasser deutlich außerhalb verteilen die beiden Medikamente logisch erscheint. Die renale Clearance von Bambuterol (0,14 l min 1), von denen die meisten sollte daher das Ergebnis der Elimination in Leber sein (CYP 450) und im Plasma (PCHE). Erzeugung und Pharmakokinetik von Terbutalin-B nach intravenöser Bambuterol Etwa ein Drittel der intravenösen Bambuterol Dosis wurde als Terbutalin bioverfügbar. Als Verweilzeiten additiv sind [18], ist die scheinbare mittlere Verweilzeit von Terbutalin-B (AUMC / AUC) die Summe der MRT von Terbutalin selbst (Terbutalin-T) plus der Durchschnittsbildungszeit (MFT) von Terbutalin aus Bambuterol. Die MRT von Bambuterol wiederum in der MFT von Terbutalin-B enthalten. Subtrahierend MRT von Terbutalin-T (8,0 h, Tabelle 1) von AUMC / AUC von Terbutalin-B (16,6 h) gibt eine MFT von Terbutalin-B von 8 nach wie vor nur ein Drittel der Dosis als Terbutalin-B zur Verfügung stand. So wurde ein großer Teil des erzeugten Intermediär Metaboliten ausgeschieden, bevor sie in Terbutalin-B transformiert wird. Der Einfluss dieser Zwischenprodukte wird auch durch die Tatsache, dass die Hemmung der Zeit von PCHE Aktivität (MIT) bedeuten, war fast viermal so lang wie MRT von Bambuterol. Die orale Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik von Bambuterol und Terbutalin-B Die Zeit für ein Medikament stationären Zustand zu erreichen wird durch die längste Halbwertszeit bestimmt. Die terminale Halbwertszeit von Bambuterol nach einer einzigen oralen Dosis reichte 9 bis 20 h, was bedeutet, dass alle Probanden Steady-State-Plasmaspiegeln Bambuterol während des 7. Dosierungsintervalls erreicht haben sollte. Sofern eine lineare Pharmakokinetik sollte Gesamt-AUC nach der Einzeldosis die gleiche wie AUC (0,24 h) während einer Steady-State-Dosierungsintervall sein. Dies wurde mit Bambuterol, soweit festgestellt, dass seine Plasmakonzentration-Zeit-Profile nach der ersten und letzten Dosis ähnlich waren, was darauf schließen lässt, dass praktisch alle der Muttersubstanz bereits während des Dosierungsintervalls verschwunden. Die terminale Halbwertszeit von Bambuterol war 45-mal länger nach der oralen Dosierung als nach intravenöser Gabe. Langsam Absorption eines Arzneimittels kann die Rate der Maske für die Eliminierung so dass die terminale Halbwertszeit Absorption reflektiert anstatt Beseitigung [19], was darauf hindeutet, dass die Aufnahme aus dem Darm ist eine wichtige Determinante für das Terminal Rückgang der Plasma-Bambuterol nach oraler Verabreichung. Dies wurde auch durch die zweifache größer AUMC / AUC-Wert von Terbutalin-B nach oraler reflektiert als bei intravenöser Bambuterol verglichen. Es scheint jedoch, dass die Eliminationsrate nach oraler Bambuterol nicht vollständig durch seine Aufnahmerate begrenzt war, da die anfängliche Abnahme der Plasmaspiegel (3a und b) ähnelte nach intravenöser Verabreichung (Abbildung 2a) beobachtet. Die terminale Halbwertszeit von Terbutalin-T, wenn sie als einfachen Tabletten verabreicht wurde 17 h geschätzt [16]. Offenbar war der Rückgang der Terbutalin-B nach oraler Bambuterol langsamer, möglicherweise als Folge der anhaltenden Bildung von Terbutalin-B. Wie jedoch in Tabelle 3 einzelne terminale Halbwertszeit 1 Tag gesehen, und daher sollte auch Terbutalin während des 7. Dosierungsintervall von Bambuterol im eingeschwungenen Zustand. Diese Schlussfolgerung wurde durch die Tatsache bestätigt, dass ähnliche Plasmakonzentrationen von Terbutalin-B am Ende der letzten zwei Dosierungsintervalle (0 und 24 h in 3b) gefunden wurden. Die Bioverfügbarkeit von Terbutalin-B nach der ersten oralen Dosis von Bambuterol betrug etwa 10%, was auf die orale Bioverfügbarkeit von Terbutalin als solche während nonfasting Bedingungen gegeben identisch ist [16]. Die AUC (0,24 h) von Terbutalin-B nach der letzten Dosis sich nicht signifikant von der AUC nach der ersten Dosis abweichen. Es war die gleiche wie bei asthmatischen Patienten während der wiederholten Behandlung mit Bambuterol gefunden wurde [7]. Die Zugabe von vier Themen, wenn Bambuterol wurde oral die gefundenen Parameter in nennenswertem Umfang nicht ändern gegeben (Tabellen 2 und 3). Darüber hinaus trotz der Erkenntnis, dass ein Patient ein schlechten Verstoffwechslung von debrisoquine war, war er immer noch gut in der Lage von Terbutalin bilden aber in einer nachhaltig tat es (sehr flach Steady-State-Plasmakonzentrationsprofil). Es wurde vorgeschlagen [20], dass wenn ein zu einer Spitze-zu-Mulde-Konzentrationsverhältnis während des Dosierungsintervalls von 2 soll, sollte die Länge des Intervalls ln2MRT (0.7MRT). Im Falle von Terbutalin aus oral Bambuterol gebildet war die scheinbare mittlere Verweilzeit (AUMC / AUC) 33,2 h (Tabelle 2). Dies würde dann sagen voraus, dass alle 23 h Dosierung wäre eine C max / C min - Verhältnis von 2 geben, die mit dem vorliegenden Befund (1.9) und unterstützt die klinisch empfohlen einmal täglich verabreichtes Bambuterol in guter Übereinstimmung. Tremor Die maximale Steigerung von Tremor über Baseline in dieser Studie war 8090%. In einer Studie, in der terbutaline wiederholt 3 mal täglich in einer Dosis gegeben wurde, die eine ähnliche AUC von Terbutalin wie in der vorliegenden Studie produzieren würde, war die maximale Erhöhung des Tremors 250% nach der ersten Dosis und im stationären Zustand fast 200% [13] . Eine Verdoppelung des Ausgangswertes Tremor benötigt in der Regel vor ein Thema bewusst die Nebeneffekt wird [21]. Schlussfolgerung Der Bronchodilatator Terbutalin wird langsam nach der Verabreichung der Prodrug Bambuterol erzeugt. Die Bioverfügbarkeit von Terbutalin ist etwa 1/3 der tatsächlichen intravenöse Dosis von Bambuterol. Nach oraler Gabe von Bambuterol ist die Bioverfügbarkeit von Bambuterol und Terbutalin etwa gleich, das heißt circa 10% der verabreichten Dosis. Das Plasmaprofil von Terbutalin nach Bambuterol Verabreichung zeigt geringe Fluktuation innerhalb Dosierungsintervalle, scheinbar eine Folge der verlängerten Absorption von Bambuterol und langsam Generation von Terbutalin. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Bambuterol machen es geeignet für eine einmal täglich oral verabreicht Dosierungsschema. Referenzen 1. Olsson OAT, Svensson L. New lipophilen terbutaline Ester-Prodrugs mit langer Wirkungsdauer. Pharm Res. 1984; 3: 19-23. [PubMed] 2. Tunek A, Levin E, Svensson L. Hydrolyse von 3 H-Bambuterol, ein Carbamat Prodrug von Terbutalin, im Blut von Menschen und Versuchstieren in vitro. Biochem Pharmacol. 1988; 37: 3867-3876. [PubMed] 3. Tunek A, Svensson L. Bambuterol, ein Carbamatester Prodrug von Terbutalin, als Inhibitor der Cholinesterase im menschlichen Blut. Drug Metab Dispos. 1988; 16: 759-764. [PubMed] 4. Svensson L, Tunek A. Das Design und die Bioaktivierung von präsystemisch stabilen Prodrugs. Drug Metab Rev. 1988; 19: 165-194. [PubMed] 5. Lindberg C, Roos C, Tunek A, Svensson L 17: 311-322. [PubMed] 6. Petrie GR, Chookang JY, Hassan WU et al. Bambuterol: wirksam bei der nächtlichen Asthma. Respir. 1993; 87: 581-585. [PubMed] 7. 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